Hormon sinh dục nam và bệnh lý rối loạn chuyển hóa

Androgen là danh từ dùng để chỉ các hợp chất tự nhiên hay tổng hợp thường là hormon steroid có chức năng kích thích và kiểm soát sự phát triển và duy trì đặc tính nam ở động vật có xương sống thông qua sự liên kết với thụ thể đặc hiệu Androgen được phát hiện đầu tiên vào năm 1936 được gọi là hormone nam (androgenic hormones) hoặc là testoids. Androgen cũng còn có nguồn gốc từ các steroid đồng hoá (anabolid steroids). Ngoài ra androgen còn là tiền chất của tất cả estrogen, hormon giới tính nữ. Ngoài testosterone là chất androgen đầu tiên được biết nhiều còn phải kể đến một số androgen khác bao gồm:

Dehydroepiandrosterone (DHEA) được sản xuất tại vỏ thượng thận từ cholesterol. Đây là tiền chất tiên phát của estrogen tự nhiên. DHEA còn được gọi là dehydroisoandrosterone hoặc là dehydroandrosterone.

Androstenedione (Andro) được sản xuất bởi tinh hoàn, vỏ thượng thận và buồng trứng. Trong khi androstenodione biến đổi thành testoterone và các androgen khác, chúng còn là cấu trúc họ hàng của estrone.  Hiện nay, Uỷ ban Thế vận hội Quốc tế khuyến cáo cấm sử dụng androstenedione cho các vận động viên.

Androstenediol là một steroid chuyển hoá tác động chính điều hoà tiết gonadotropin.

Androsterone là chất hoá học tạo ra trong quá trình phá vỡ androgen hoặc dẫn chất từ progesterone cũng có tác dụng nam hoá nhưng tác dụng bằng 1/7 so với testosterone. Tìm thấy trong nước tiểu và huyết tương của nam và nữ .

Dihydrotestosterone (DHT) là chất chuyển hoá của testosterone, có tiềm năng nam hoá hơn so với testosterone và liên kết mạnh với thụ thể androgen, được sản xuất ở vỏ thượng thận.

II. CHUYỂN HOÁ ANDROGEN

Ba hormone chính của của sinh dục nam là testosterone, dihydrotestosterone  và estradiol. Trong đó androgen quan trọng nhất là testosterone. Trên 95% testosterone được sản xuất từ tế bào Leydid của tinh hoàn sau khi được biến đổi từ cholesterol. Ngoài ra tinh hoàn còn sản xuất một số lượng chất có tiềm năng androgen như dihydrotestosterone và androgen yếu hơn là dehydroepiandrosterone  (DHEA) và androstenedione.

Lượng testosterone trong tinh hoàn 25 µg và trung bình 5-10 mg testosterone đựoc tiết ra hàng ngày dưới sự kiểm soát cua LH. Lượng testosteron thay đổi trong ngày với đỉnh cao nhất là 6-8 giờ sáng và thấp nhất là 18-20 giờ tối và thay đổi theo mùa trong đó cao nhất trong cuối mùa hè và đầu mùa thu, thấp nhất cuối mùa đông và đầu mùa xuân. Nồng độ testosterone còn liên quan đến tuổi trong đó tuổi càng cao thì sự tổng hợp testosterone càng giảm. Nồng độ testosterone bắt đầu tăng ở tuổi dậy thì và ổn định đến 50 tuổi rồi sau đó giảm dần nồng độ sinh học trung bình 1,2% mỗi năm. Tuy nhiên lượng testosterone toàn phần giảm không đáng kể cho đến cuối đời người.

Testosterone trong huyết thanh chủ yếu là dạng kết hợp với các albumin và globulin SHBG ( Sex hormon binding globulin ). Ở nam giới chỉ có 2% testosterone ở dạng tự do hoặc không liên kết, 44% kết hợp với SHBG cà 54% kết hợp albumin và các protein khác. Mặc dù albumin có ái lực thấp hơn so với SHBG đến 100 lần khi kết hợp với testosterone nhưng chúng lại kết hợp trên 50% lượng testosterone trong huyết tương do nồng độ albumin cao trong máu. Ngoài ra tất cả testosterone kết hợp với albumin thuận lợi cho các tổ chức thu nhận. Lượng testosterone sinh học trong huyết tương xấp xỉ lượng testosterone tự do cộng với hormone liên kết albumin. Nồng độ SHBG ở nam giới chỉ bằng 1/3 đến ½ so với nữ giới.

Ở nam giới bị thiểu năng sinh dục (hypogonal men) và trẻ em tiền dậy thì có nồng độ SHBG cao hơn bình thường. Nồng độ SHBG thường giảm trong quá trình điều trị androgen và suy giáp, ngược lại nồng độ SHBG lại gia tăng trong cường giáp và điều trị estrogen. Điều này giải thích một phần rối loạn kinh nguyệt hoặc vô sinh ở nữ bệnh nhân bị rối loạn chức năng tuyến giáp. Sự thay đổi nồng độ SHBG không ảnh hưởng đến tác dụng sinh lý của androgen trong trạng thái ổn định nam giới bình thường do hệ thống yên đồi chỉ đáp ứng với thay đổi cấp về nồng độ sinh học của testosterone do rối loạn tổng hợp testosterone và tai thiết lập nồng độ nồng độ huyết thanh bình thường của testosterone sinh học. Testosterone có thể được chuyển thành 5 alpha dihydrotestosterone là chất trung gian có các đặc tính về biệt hoá, phát triển và giữ chức năng biệt hoá về giới tính nam và sự nam hoá.

Testosterone có thể tạo nhân thơm hoá (aromatization) thành estrogen là chất có tác dụng độc lập, đối nghịch hoặc đồng vận với tác dụng  tác dụng của androgen.

Dihydrotestosterone lưu hành được tạo ra chính từ androgen tổ chức đích. Nam giới bình thường lượng dihydrotestosterone tạo ra khoảng 6-8% lượng testosterone chuyển hoá. Estrogen tác động liên quan đến androgen nhằm ức chế tiết gonadotropin và giúp cho sự trưởng thành đầu xương của trẻ em dậy thì. Tuy nhiên tăng tiết quá mức estrogen gây chứng vú to ở nam giới. Ngược lại androgen tác dụng lên tuyến vú ức chế estrogenTestosterone có thể được chuyển thành 5 alpha dihydrotestosterone là chất trung gian có các đặc tính về biệt hoá, phát triển và giữ chức năng biệt hoá về giới tính nam và sự nam hoá. Testosterone có thể tạo nhân thơm hoá (aromatization) thành estrogen là chất có tác dụng độc lập, đối nghịch hoặc đồng vận với tác dụng  tác dụng của androgen.

Dihydrotestosterone lưu hành được tạo ra chính từ androgen tổ chức đích. Nam giới bình thường lượng dihydrotestosterone tạo ra khoảng 6-8% lượng testosterone chuyển hoá. Estrogen tác động liên quan đến androgen nhằm ức chế tiết gonadotropin và giúp cho sự trưởng thành đầu xương của trẻ em dậy thì. Tuy nhiên tăng tiết quá mức estrogen gây chứng vú to ở nam giới. Ngược lại androgen tác dụng lên tuyến vú ức chế estrogen

Hàng ngày có khoảng 45µg estradiol được tổng hợp ở nam giới bình thường, trong đó 85% được tổng hợp ngoài tổ chức tuyến, phần còn lại tổng hợp tại tinh hoàn . Sự tạo nhân thơm hoá của androgen trong tinh hoàn và tổ chức ngoài tuyến bị thoái biến bởi CYP19 hiện diện trong nhau thai và buồng trứng. Ngoài ra tổ chức mỡ là một trong những vị trí quan trọng trong của tạo lập estrogen ở nam giới bình thường và tốc độ hoạt hoá CYP19 ở các tổ chức ngoài tuyến tăng theo sự gia tăng trọng lượng và tuổi đời. Ngoài ra gia tăng nồng độ LH huyết thnah thúc đẩy tiết estradiol ở tinh hoàn.

III. TÁC DỤNG CỦA ANDROGEN

Bên trong nhân tế bào đích, testosterone và dihydrotestosterone có cùng ái lực kết hợp với thụ thể androgen. Sự liên kết giữa hormone và thụ thể khởi đầu sau đó cho các tác dụng chuyển hoá tiếp theo ở nội bào. Khi tác động trên tế bào đích testosterone được được biến đổi thành 2 chất chuyển hoá có hoạt tính cao đó là dihydrotestosterone và estradiol. Tác dụng của testosterone là kết quả của sự phối hợp tác dụng của testosterone và các chất chuyển hoá của chúng ghi nhận như sau :

(1) Điều hoà tiết gonadotropin của hệ thống đồi yên.

(2) Khởi đầu và duy trì sinh tinh trùng.

(3) Thành lập phenotype nam trong quá trình tạo phôi thai.

(4) Thúc đẩy sự thành thục giới tính ở tuổi dậy thì và tiếp tục duy trì về sau này.

(5) Tạo khối cơ trong đó nam giới có nhiều khối cơ hơn so với nữ giới do testosterone có tác dụng làm gia tăng khối cơ nạc và giảm khối lượng chất mỡ liên quan đến khả năng của androgen kích thích các lớp trung mô tế bào thân (mesechymal stem cell) để phát triển theo con đường sinh tế bào cơ và ức chế phát triển theo con đường tạo tế bào mỡ thông qua các thụ thể đặc hiệu.

(6) Sinh tổ chức mỡ trong đó nam giới có ít mỡ hơn nữ giới, các kết quả nghiên cứu cho thấy androgen ức chế khả năng của một vài tế bào mỡ để dự trữ lipid bằng cách ức chế các các tín hiệu dẫn truyền để hổ trợ chức năng tế bào mỡ. Chỉ có androgen mà không phải là estrogen, làm gia tăng thụ thể beta adrenergic trong khi lại giảm thụ thể alpha adrenergic, kết quả gia tăng nồng độ epinephrine/norepinephrine do thiếu feedback âm lên thụ thể alpha 2 và giảm tích luỹ mỡ do epinephrine/norepinephrine tác động thoái biến mỡ do thụ thể beta gây ra.

(7) Hành vi qua đó tại não nồng độ androgen lưu hành có thể ảnh hưởng lên hành vi con người do một vài neuron thần kinh nhạy cảm với hormone steroid. Nồng độ androgen liên quan đến điều hoà  năng lực và tình dục.

(8) Cơ quan tạo máu trong đó các hormone sinh dục tác động làm gia tăng khối lượng hồng cầu bằng cách kích thích tổng hợp erythropoietin và tác động trực tiếp lên sự trưởng thành các tiền chất tạo hồng cầu.

(9) Lipid máu trong đó androgen làm gia tăng nồng độ VLDL và giảm HDL.C huyết tương, chính vì thế nguy cơ gây bệnh mạch vành ở nam giới khi nồng độ testosterone gia tăng.

(10) Tổng hợp protein trong đó androgen điều hoà tổng hợp một số protein ở gan đặc biệt làm giảm tất cả globulin liên kết hormone.

(11) Chuyển hoá calci trong đó androgen có tác dụng gia tăng tạo khối xương nhiều ở nam giới so với nữ giới vì thế có tác dụng chống loãng xương.

(12) Trên thành mạch trong đó androgen có tác dụng bảo vệ thành mạch. Testosterone sau khi chuyển thành estradiol và kích hoạt các thụ thể estrogen và vai trò trực tiếp của androgen trên thành mạch cũng  đã được đồng thuận. Vì thế sự giảm nồng độ testosterone, dihydrotestosterone và estradiol ở bệnh nhân nam đều dẫn đến nguy cơ gây xơ vữa động mạch gây tai biến tim mạch.

(13) Một số liên quan khác trong đó tăng đường máu mãn tính tiền ĐTĐ type 2 liên quan đến rối loạn lipid máu, kháng insulin, cường insulin, béo phì .. thường kèm theo giảm hormone sinh dục nam do nhiều nguyên nhân khác nhau sẽ làm tiến triển nhanh xơ vữa động mạch góp phần gây biến chứng các mạch máu lớn (động mạch vành, động mạch não, động mạch ngoại biên …) .

IV. VAI TRÒ ANDROGEN TRONG RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA

Androgen luôn là mối quan tâm của y học nhất là các nhà tim mạch nội tiết học. Một số nghiên cứu về lãnh vực này được ghi nhận như sau :

Varant Kupelian và cộng sự (2006) nghiên cứu 950 nam giới ghi nhận nồng độ thấp huyết thanh SHBG, testosterone toàn phần và biểu hiện lâm sàng do giảm androgen đều có liên quan đến đến tiến triển hội chứng chuyển hoá đặc biệt người không thừa cân, tuổi trung niên và BMI dưới 25. Chính sự giảm SHBG và/hay biểu hiện lâm sàng thiếu androgen có thể là dấu báo hiệu sớm về nguy cơ tim mạch và là thời điểm can thiệp sớm ở người không béo phì.

Johan Arnlov và cộng sự (2006) nghiên cứu trên 386 nam giới ghi nhận sự gia tăng nồng độ estradiol huyết thanh liên quan với giảm nguy cơ tai biến tim mạch ở nam giới cao tuổi. Điều này gợi ý estrogen nội sinh ở nam giới là yếu tố bảo vệ tim mạch của nam giới. Nghiên cứu Framingham, Massachusetts cũng ghi nhận có sự liên quan chặt chẻ giữa nồng độ hormon sinh dục và các yếu tố nguy cơ tim mạch ở nam giới nhất là với estradiol với độ tin cậy 95%.

Chứng “ Hói đầu “ nam giới là loại bệnh lý liên quan do hiện diện nhiều thụ thể androgen ở hộp sọ. Nghiên cứu tại đại học Harvard và Brigham và bệnh viện Phụ Nữ ở Boston thực hiện trên 22.000 y sĩ nam giới, tuổi 40-84. Qua theo dõi trong 10 năm ghi nhận có sự liên quan giữa chứng hói đầu và bệnh mạch vành. Khi so sánh với nhóm bệnh nhân không rụng tóc, nhóm hói đầu có nguy cơ đến 36% về nguy cơ bệnh mạch vành như đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, can thiệp vành (nong vành và bypass). Nếu nhóm bệnh nhân chỉ hói đầu ở vùng trán nguy cơ chỉ là 9% so với người không rụng tóc, nếu hói đầu ít thì nguy cơ là 23%, nếu hói đầu mức độ trung bình thì nguy cơ lên đến 32%. Qua nghiên cứu đã cho thấy có sự liên quan giữa nồng độ testosterone và bệnh mạch vành.

David nhà tim mạch học tại viện đại học Queensland (2000) cho rằng “ Nhiều thụ thể androgen tại hộp sọ giải thích chứng hói đầu, nhưng điều đó không có nghĩa là nguy cơ cao về tim mạch”. Tuy nhiên chứng hói đầu mặc dù là minh chứng liên quan đến nồng độ cao testosterone huyết tương và qua nghiên cứu trước đây trên động vật có nồng độ testosterone cao ghi nhận gia tăng nguy cơ xơ vữa động mạch. Điều cần biết, trên người hói đầu cũng cần phải kể đến các yếu tố nguy cơ tim mạch phối hợp như hút thuốc lá, tăng cholesterol, tăng huyết áp, tăng đường máu, các yếu tố tiết thực vận động không kiểm soát, yếu tố thần kinh như trầm cảm và stress.

Ngược lại một nghiên cứu cắt ngang ghi nhận gia tăng bệnh tim mạch nhất là bệnh mạch vành có thể liên quan đến giảm nồng độ testosterone huyết tương ở nam giới. Giảm nồng độ androgen nam với và tăng androgen nữ giới có liên quan đến béo phì dạng nam, kháng insulin, giảm HDL.C, tăng TG, tăng LDL nhỏ đậm đặc và PAI-1… Giải thích sự khác nhau này đã nhấn mạnh đến vai trò của testosterone liên quan đến xơ vữa động mạch.

Cũng theo nghiên cứu Framingham, Massachusetts qua theo dõi trên 2084 người đàn ông trung niên có sức khỏe bình thường. Tiến hành định lượng định lượng testosterone, DHEA-S, Estradiol, liên tiếp trong 10 năm đã có những kết luận rằng 18,5% nam giới  xảy ra biến cố bệnh tim mạch có nồng độ testosterone giảm, sau khi khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch. Ngoài ra cũng qua nghiên cứu này cũng đã ghi nhận nồng độ estradiol cao đã làm giảm đáng kể bệnh tim mạch .

Tan JK và cộng sự (2003) tại Singapore khi nghiên cứu về rối loạn cương dương ở 729 người trên 30 tuổi ghi nhận ĐTĐ cũng là yếu tố nguy cơ suy sinh dục nam và suy giảm nồng độ testosterone máu. Mặt khác ĐTĐ type 2 thường có tỉ lệ rối loạn lipid cao và rối loạn lipid cũng như  tăng glucose máu làm cho quá trình xơ vữa động mạch tiến triển nhanh góp phần làm giảm testosterone

Tại Việt Nam trong những năm gần đây nhiều nghiên cứu ghi nhận nồng độ testosterone trong một số bệnh nhân đái tháo đường cũng có sự thay đổi. Nguyễn Văn Quýnh, Trần Đình Thắng (2007) ghi nhận nồng độ testosterone huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ giảm so với người không bị đái tháo đường cùng độ tuổi. Giảm nồng độ testosterone liên quan đến tuổi, rối loạn lipid… ĐTĐ là một bệnh lý mạn tính kết hợp với các yếu tố nguy cơ như yếu tố môi trường, stress tinh thần hay thể chất là những yếu tố thuận lợi dẫn đến sự giảm testosterone càng mạnh. Ngoài ra tăng đường máu gây tổn thương về mạch máu nuôi dưỡng cơ quan sinh dục, tuyến nội tiết và tổn thương thần kinh tự động dẫn đến giảm bài tiết testosterone.

Nguyễn Thị Bạch Oanh và Nguyễn Hải Thủy (2007-2009) tại Huế khi khảo sát sự liên quan giữa nồng độ testosterone huyết tương với tổn thương động mạch vành qua chụp vành chọn lọc trên 36 bệnh nhân đái tháo đường type 2 ghi nhận nồng độ testosteron huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh mạch vành thấp hơn so với bệnh nhân không bị đái tháo đường (4,65 ±1,74ng/ml so với 5,29 ± 2,38ng/ml, p < 0,01). Có sự liên quan giữa nồng độ testosterone huyết tương với mức độ tổn thương động mạch vành trong đó nhóm tổn thương ≥ 3 nhánh động mạch vành chiếm tỉ lệ 52,78% ( p < 0,05) và có sự tương quan nghịch giữa nồng độ testosteron huyết tương với số nhánh động mạch vành bị tổn thương (r = – 0,293).Có sự khác biệt về nồng độ testosteron huyết tương giữa các nhóm tổn thương mạch vành, trong đó nồng độ testosteron huyết tương thấp gặp chủ yếu ở nhóm có tổn thương 3 nhánh ( 26,32%).Nhóm bệnh nhân  hẹp động mạch vành ≥ 75% (n=27) chiếm tỉ lệ cao nhất 75,00% (p < 0,05) và có sự khác biệt về nồng độ testosteron huyết tương giữa các mức độ hẹp, trong đó hẹp <50%, 50-74%, ≥75% với nồng độ lần lượt là 5,28 ±1,12ng/ml, 5,48 ± 1,67ng/ml,4,39 ±1,78ng/ml và có sự tương quan nghịch giữa nồng độ testosteron huyết tương với độ hẹp động mạch vành (r = – 0,234).

Giới tính cả hai phái đều có các yếu tố nguy cơ tim mạch chính như nhau nhưng nam giới lại phát triển bệnh mạch vành sớm hơn nữ giới 10-15 năm. Tại Hoa kỳ vào thời điểm tuổi 60 ghi nhận chỉ có 1/17 phụ nữ có biến cố BMV trong khi ở nam giới là 1/15.Tuy nhiên trên 60 tuổi bệnh ĐMV trở nên là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở cả nam lẫn nữ và số lượng nữ tử vong do bệnh này cũng tương đương với số lượng nam tử vong do bệnh này.

Ảnh hưởng của của yếu tố nguy cơ về giới tính phụ thuộc vào Cholesterol vì không có phụ nữ hoặc nam giới nào phát triển BMV trừ phi nồng độ Cholesterol huyết tương  > 150 mg%. Biến chứng của vữa xơ động mạch xảy ra ở nam sớm hơn ở nữ, tỷ lệ nữ bị bệnh chỉ tăng từ 60 tuổi. Theo Framingham (1985) tỷ lệ mắc bệnh hàng năm ở nam là 0,36% và ở nữ là 0,18%.

Qua các số liệu thống kê cho thấy rằng các hormon sinh dục (testosterone, Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) và Estradiol ) ảnh hưởng đến các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch (mạch vành, mạch não, mạch ngoại vi hoặc suy tim ) và chức năng mạch máu. Bệnh tim mạch liên quan đến XVĐM do nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau, khi trọng lượng cơ thể tăng có giả thuyết cho rằng testosteron có ảnh hưởng đáng kể đến sự phát triển của xơ vữa động mạch.

V. SỬ DỤNG ANDROGEN TRONG BỆNH LÝ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA

1. Hiệu quả điều trị của androgen ở bệnh nhân béo phì

Marin và cộng sự khi nghiên cứu điều trị testosterone cho nam bệnh nhân béo phì tuổi trung niên ghi nhận có sự giảm rối loạn dung nạp glucose sau một tuần sử dụng 500 mg testosterone (tạo một nồng độ testosterone huyết tương trên mức sinh lý), tuy nhiên sau khi điều trị với liều đạt nồng độ cao của giới hạn sinh lý, nồng độ insulin huyết tương giảm và tăng sự nhạy insulin, tác dụng nhiều nhất ghi nhận trên bệnh nhân nam có nồng độ testosterone thấp hơn nồng độ cơ bản. Trong một nghiên cứu ở 23 bệnh nhân nam béo phì tuổi trung niên với nhóm chứng điều trị 8 tháng với testosterone và giả dược. Nhóm điều trị với insulin giảm tình trạng kháng insulin, các tác dụng này được giải thích do testosterone tác dụng trên tổ chức mở tạng hoặc do tác dụng trực tiếp trên tế bào cơ nhạy cảm với insulin

2. Hiệu quả của androgen thay thế ở bệnh nhân nam đái tháo đường

Nam bệnh nhân đái tháo đường có tỷ lệ suy chức năng sinh dục rất sớm. Testosterone là chất điều biến quan trọng của sự nhạy insulin và các kết quả của cải thiện sự nhạy insulin ở bệnh nhân đái tháo đường tốt hơn kiểm soát đường huyết. Tuy nhiên rất ít nghiên cứu can thiệp được thực hiện trên những bệnh nhân này. Boyanov và cộng sự thăm dò các tác dụng của cung cấp testosterone đường uống ở 48 bệnh nhân đái tháo đường có thiếu nhẹ androgen. Nhóm 24 người nhận testosterone và 24 người dùng giả dược. Kết quả nhóm nhận testosterone ghi nhận giảm đáng kể về thể trọng, mở cơ thể, đường máu và HbA1c (từ 10.4% xuống 8.6%). Mặc dù đây là nghiên cứu không mù đôi và testosterone sử dụng bằng đường uống, các tác dụng thuận lợi của điều trị testosterone trên các thông số về chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 được quan sát.  Tuy thế nghiên cứu của Corrales và cộng sự cũng ghi nhận tần suất cao của suy tinh hoàn ở nam bệnh nhân đái tháo đường type 2, tác dụng trung tính trên kiểm soát đường máu với testosrone đường tiêm bắp ghi nhận ở 10 bệnh nhân đái tháo đường type 2 với thiếu androgen không hoàn toàn.

3. DHEA và kháng insulin

Dehydroepiandrosterone (DHEA) và dạng sulfate của chúng (DHEA-S) được tạo ra ban đầu ở tuyến vỏ thượng thận và cũng là hormone thượng thận chính lưu hành trong máu. Các hormone này ghi nhận giảm dần ở nam giới từ sau 30 tuổi trở đi. Sự giảm do tuổi này đã đề xuất cung cấp DHEA cho người có tuổi có thể có lợi trong việc dự phòng các rối loạn liên quan đái tháo đường và bệnh mạch vành.

Cường insulin thường phối hợp với giảm nồng độ androgen ở nam giới có tuổi, sự thấp DHEA này có thể giải thích bởi ức chế của hoạt động 17,20-adrenallyase do insulin, là chìa khóa liên quan đến tổng hợp androgen thượng thận. Cường insulin liên quan tuổi có thể giải thích nồng độ thấp DHEA với tuổi. Nồng độ thấp DHEA-S cũng ghi nhận ở nam bệnh nhân ĐTĐ. Haffner và cộng sự cũng ghi nhận có sự tương quan nghịch giữa nồng độ DHEAS với tỷ vòng bụng/vòng mông. Các nghiên cứu khác cũng không ghi nhận liên quan với béo phì hoặc với nồng độ insulin. Tuy nhiên việc giảm trọng lương bằng chế độ tiết thực ở nam giới béo phì làm gia tăng nồng độ DHEAS. Một nghiên cứu cắt ngang ở nững người đàn ông Ý lớn tuổi đã cho thấy; nồng độ DHEAS thấp là chỉ điểm không đặc hiệu của tuổi tác và sức khỏe hơn là chỉ điểm nguy cơ của bệnh lý đặc hiệu;

Một số ít nghiên cứu về tác dụng của DHEAS trên tác dụng insulin ở người. Nghiên cứu Usisken và cộng sự điều trị 6 người nam béo phì với liều 1600mg DHEA/mỗi ngày trong 28 ngày, không thấy có tác dụng trên insulin và glucose. Tương tự, không thấy thay đổi sự nhạy cảm insulin với điều trị DHEA đã được ghi nhận ở nam giới bình thường hay nam giới bị rối loạn lipid máu. Một nghiên cứu ngang mù đôi gần đây (nghiên cứu bệnh chứng) ở 12 nam được điều trị 50 mg DHEA/ngày hoặc giả dược trong 3 tháng, ghi nhận là không thấy thay đổi đáng kể nồng độ insulin huyết thanh và nồng độ glucose hoặc là lượng mỡ cơ thể. Điều này có thể cho rằng thay thế DHEA không có tác dụng trên sự nhạy của insulin. Mặc dù các nghiên cứu trên có số lượng nhỏ bệnh nhân tham gia nghiên cứu và thời gian nghiên cứu ngắn vì thế các tác dụng thay thế DHEA trong sự dự phòng ĐTĐ ở nam giới chỉ có thể xác định bằng các nghiên cứu rộng và dài hơn.

4. Đề kháng insulin, bệnh mạch máu và testosterone ở nam giới

ĐTĐ type 2 là nguy cơ của bệnh lý xơ vữa động mạch và kháng insulin là nguyên nhân chính gây biến chứng tim mạch hơn là tăng đường máu đơn thuần. Ruige và cộng sự đã cho thấy kháng insulin thường phối hợp với gia tăng các nguy cơ cho biến chứng tim mạch. Bệnh mạch vành thường gặp ở nam hơn là nữ, có minh chứng là liên quan đến giảm nồng độ testosterone ở nam giới để giải thích sự ưu thế của nam giới về mặt bệnh này.Có nhiều nghiên cứu cắt ngang và tiến cứu cho thấy có sự liên quan trung tính hoặc âm tính với nồng độ testosterone huyết thanh.

Nghiên cứu trên nam giới với mạch vành bình thường làm nhóm chứng cho thấy rằng nam giới có bệnh lý mạch vành nồng độ testosterone sinh học và testosterone tự do thấp hơn đáng kể. trong một nghiên cứu gần đây ở một nhóm nam giới có bệnh lý mạch vành được chụp mạch 23.4% giảm sinh dục (nồng độ testosterone toàn phần <7.5nm/l và/ hoặc nồng độ testosterone sinh học < 2.5nm/l và 29.2% có nồng độ testosterol ở mức giới hạn ( testosterone toàn phần 7.5 -12 nm/l và/ hoặc testosterone sinh học 2.5-4nm/l. chứng tỏ tần suất cao của suy sinh dục có thể giải thích bởi tuổi tác.

Kháng insulin cũng có vai trò trong phát triển và tăng huyết áp. Nồng độ cáo PAI1 và fibrinogen liên quan đến kháng insulin. Rối loạn lipid máu với sự gia tăng LDL.C và giảm HDLC cũng liên quan đến kháng insulin. Một lần nữa nồng độ thấp testosterone thường liên quan đến rối loạn lipid , tiền xơ vữa ( tăng cholesterol và LDL-C), tăng huyết áp, nồng độ cao fibrinogen và tiền huyết khối và trạng thái tiền viêm. Nồng độ testosterone huyết thanh là dự báo quan trọng không phụ thuộc của HDL-C với nồng độ cao hơn tương quan thuận với hormone này.

Nghiên cứu can thiệp đã chứng tỏ tác dụng có lợi của testosterone trên các yếu tố nguy cơ tim mạch nói trên. Alexandresen và cộng sự đã chứng tỏ rằng điều trị liều cao testosterone có thể làm giảm nồng độ fibrinogen. Thay thế testosterone sinh lý ở những người suy sinh dục nam cho thấy giảm nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-C, không thấy đối với HDL-C và cũng có tác dụng giảm cholesterol thấp hơn so với đã điều trị với statins vì bệnh mạch vành. Alexandresen và cộng sự ghi nhận androgen đã cải thiện xơ vữa động mạch ở thỏ. Điều tri testosterone cũng ghi nhận ức chế cytokine tiền viêm interleukin-1β (IL-1β) và yếu tố TNFα và tăng nồng độ IL-10 có tác dụng chống lại xơ vữa.

Điều trị testosterone cũng giảm huyết áp tâm trương khoảng 5mmHg. Testosterone là một chất giãn mạch vành và có thể cải thiện thiếu máu cơ tim ở nam giới có cơn đau thắt ngực ổn định. Testosterone tác dụng trực tiếp lên tế bào cơ trơn mạch máu. Mặc dù nghiên cứu cho thấy rằng đây là tác dụng trực tiếp của testosterone, tác dụng thêm vào của estrogen thông qua sự biến đổi từ testosterone không thể loại trừ. Cơ chế xác định rằng testosterone ức chế kênh calci- dòng L tác động trực tiếp trên nồng độ của ion có cùng cách thức giống như sử dụng nhóm ức chế calci như dihydropyridine (nifedipine) trong chứng đau thắt ngực và tăng huyết áp. Ngoài ra testosterone cũng ghi nhận làm giãn mạch hệ thống, cải thiện cung lượng tim và chức năng tim  ở bệnh nhân nam có suy tim mãn tính.

Tóm lại, testosterone tác dụng có lợi trên các yếu tố nguy cơ tim mạch với các cơ chế khác nhau về những tác dụng này đã được mô tả và cải thiện sự nhạy của insulin qua trung gian testosterone cũng là một yếu tố góp phần chủ yếu.

KẾT LUẬN

Qua nhiều nghiên cứu đã ghi nhận sự gia tăng quá mức cũng như giảm nồng độ testosterone huyết tương đều có ảnh hưởng đến bệnh lý tim mạch thông qua xơ vữa động mạch. Những nghiên cứu quan sát lâm sàng suy giảm sinh dục thường phối hợp với kháng insulin ở nam giới điều trị bằng testosterone ức chế cường insulin và có thể trì hoãn sự khởi phát ĐTĐ ở nam giới và cải thiện kiểm soát đường máu. Ngoài ra giảm kháng insulin do testosrone có thể làm giảm các biến cố tim mạch. Có một sự liên kết giữa nồng độ thấp androgen và cường insulin. Sự giảm nồng độ androgen ghi nhận có liên quan đến béo phì dạng nam. Nghiên cứu trên nam giới có hội chứng chuyển hóa cho thấy testosterol tự do thấp hơn, và sự giảm thấp này góp phần vào tình trạng tiền đái tháo đường và  sự phát triển của ĐTĐ type 2.

Có nhiều bằng chứng ghi nhận testosterone là chất điều biến quan trọng về sự nhạy insulin ở nam giới, nhiều nghiên cứu cho thấy rằng nồng độ testosterone thấp ở nam giới mắc bệnh ĐTĐ, béo dạng nam, bệnh mạch vành và HCCH. Các nghiên cứu ngắn hạn cũng chứng tỏ là điều trị thay thế testosterone cải thiện sự nhạy insulin ở nam giới. Vì vậy giảm testosterone máu có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của kháng insulin và điều trị thay thế bằng androgen có thể là một điều trị tiềm năng giups cải thiện kiểm soát đường máu, giảm nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân nam mắc bệnh ĐTĐ.