Topflovir – Thuốc điều trị viêm gan B

Từ khi B. Blumberg phát hiện “kháng nguyên Úc châu” đến nay, những nghiên cứu trong hơn 2 thập kỷ tiếp theo đã xác định rõ cấu trúc của virut viêm gan B (HBV) làm cơ sở cho các nghiên cứu về diễn tiến, điều trị và triển khai thuốc chủng ngừa HBV.

Việc theo dõi diễn tiến cấp và mạn tính của viêm gan do HBV dựa trên các chỉ dẫn nhiễm HBV như các cặp kháng nguyên – kháng thể HBs, Hbe; anti-HBc, HBV-DNA; các khảo sát mô bệnh học, khảo sát siêu âm.

Các chỉ dẫn nhiễm HBV và các khảo sát nêu trên sẽ giúp xác định giai đoạn và mức độ tổn thương của gan, đặc biệt là trong giai đoạn mạn tính của viêm gan sẽ giúp các nhà lâm sàng chỉ định các phương thức điều trị thích hợp nhất để ngăn chặn diễn tiến đến xơ gan và ung thư gan nguyên phát. Việc điều trị Viêm gan mạn (VGM) do HBV nhằm các mục tiêu (1) ức chế HBV sinh sản, (2) cải thiện bệnh lý ở gan và (3) triệt tiêu HBV. Các thuốc điều trị VGM do HBV gồm các nhóm như: Các thuốc chống virut và điều hòa miễn dịch như Interferon (IFN),Peg Interferon (Peg IFN) và Interleukines; các nucleosid / nucleotid như Lamivudine, Adefovir, Entecavir.

Ước đoán gần đây trên thế giới có khoảng 2 tỷ người đã nhiễm HBV, trong đó hơn 360 – 400 nghìn người bệnh mạn tính có nguy cơ biến chứng nguy hiểm (trong đó đáng kể nhất là xơ gan mất bù và ung thư gan). Ước tính tỷ lệ tử vong do bệnh gan liên quan đến viêm gan B mạn gây ra trên thế giới là 500.000 đến 700.000 mỗi năm. Khoảng 60% dân số thế giới sống ở những khu vực có nguy cơ lây nhiễm viêm gan B cao. Những khu vực sau, bao gồm Đông Nam Á, Nam Thái Bình, cận Saharan châu Phi, có từ 10% tới 12% dân số nhiễm bệnh mạn tính, phần còn lại có bằng chứng huyết thanh đã từng nhiễm viêm gan siêu vi B bất chấp trước đó tiêm chủng viêm gan B đã được mở rộng từ hơn 10 năm trước và các thuốc chống virut HBV dạng uống liên tục được công nhận, đưa vào sử dụng. Điều đó phản ánh tỷ lệ người nhiễm viêm gan B ngày càng phổ biến ở cộng đồng .

Gần đây, được phát minh từ năm 1985 và được thừa nhận chính thức từ năm 1993 qua Giải thưởng Nobel về hoá học cho Kary Mullis – người phát minh ra nó, PCR được ứng dụng để xác định các đột biến kháng thuốc của HBV cũng như xác định kiểu gen của HBV. PCR giữ một vai trò rất quan trọng trong việc xác định kiểu gen virut viêm gan B cũng như việc nhận diện được các đột biến kháng các thuốc Lamivudine, Adefovir, Entecavir để từ đó chúng ta có một phác đồ điều trị tối ưu.

Hai loại đột biến, kháng thuốc gây ra do điều trị vi rút đường uống trong viêm gan B mạn nay đã được nhận diện:

-Kháng thuốc genotip (kiểu gen): Phát hiện các đột biến trên thí nghiệm in vitro cho thấy có kháng với các nucleoside / nucleotid thêm vào.

-Kháng thuốc phenotip (kiểu hình): Chứng thực trên in vitro đột biến giảm nhạy cảm (thể hiện bởi sự tăng nồng độ ức chế) với các nucleoside / nucleotid đưa vào.

Đột biến kháng thuốc tiên phát gây ra bởi sự thay thế acid amin dẫn đến giảm nhạy cảm đối một số thuốc cụ thể; đột biến phụ bổ sung không ảnh hưởng tới sự nhạy cảm với thuốc nhưng hồi phục khiếm khuyết chức năng ở hoạt tính của enzym polymerase của vi rút (tính tương hợp sao chép) kết hợp với sự kháng thuốc tiên phát. Phát triển của kháng thuốc cần được phân biệt với không đáp ứng thuốc tiên phát, bao gồm không tuân thủ điều trị. Kháng chéo được xác định khi biến thể kháng với hơn 1 thuốc trên thử nghiệm in vitro.

Các kiểu gen viêm gan B và các thể đột biến có thể ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư gan.

Theo ScienceDaily (15,tháng 8, 2008) – tạp chí viện ung thư quốc gia Hoa kỳ. Nhiễm vi rút viêm gan B gây ung thư gan ở một số bệnh nhân, nhưng không phải tất cả các chủng vi rút đều gây nguy cơ ở mức độ như nhau. Nếu điều này được thừa nhận, các tài liệu mới công bố gần đây có thể giúp ích cho các chiến lược ngăn chăn căn bệnh ung thư trong tương lai.

Trước đây, các nhà nghiên cứu đã xác định 8 kiểu gen HBV và nhiều đột biến trong 2 vùng genom của vi rút, vùng trước (precore) và promoter cốt lõi (basal core promoter). Người ta không biết phạm vi mà các kiểu gen hoặc các đột biến HBV liên quan đến nguy cơ gây ung thư gan (còn được gọi là ung thư biểu mô tế bào gan).

Để tìm hiểu, Chien-Jen Chen, tiến sỹ khoa học của Academia Sinica, Đài Bắc, Đài Loan và cộng sự đã mô tả AND vi rút từ 2,762 người nhiễm vi rút nhưng chưa bị ung thư gan tại thời điềm thu thập mẫu máu, vào khoảng năm 1991 và 1992.

Sau hàng năm theo dõi 33,847 người, 153 đối tượng được chẩn đoán ung thư gan. HBV kiểu gen C và một đột biến đặc biệt vùng promoter cốt lõi (A1762T/G1764A) liên quan đến sự gia tăng nguy cơ ung thư gan, trong khi đó, một đột biến khác, vùng trước (G1896A) lại được cho là làm giảm nguy cơ phát sinh ung thư gan.

Nghiên cứu này có thể nhận dạng “các cá nhân có gia tăng nguy cơ tiến triển bệnh gan và do đó, việc can thiệp sớm như định kỳ kiểm tra để phát hiện tiến triển của bệnh, và điều trị là rất có ích” tác giả viết.

Các nhà biên tập, Josep Llovet, bác sỹ của trường Y Mount Sinai, New York và Anna Lok, bác sỹ, trung tâm y khoa Đại học Michigan ở Ann Arbor đã xem xét các yếu tố nguy cơ gây ung thư gan đã biết trước đó, các chiến lược ngăn ngừa nhằm giảm thiểu nguy cơ nhiễm HBV và chế độ điều trị những bệnh nhân đã phát triển ung thư gan.

“Một trong số những thách thức chính là xác định xem việc phòng ngừa thứ phát có thể trọn vẹn với những liệu pháp kháng vi rút mới trong nhiễm HBV hay không” các nhà biên tập viết. Trong khi những chiến lược phòng ngừa thứ phát được kiểm tra trên những thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, bệnh nhân nên được phân loại bởi những yếu tố nguy cơ đã biết, bao gồm kiểu gen vi rút và các đột biến.

Đột phá trong điều trị viêm gan siêu vi B đột biến kháng thuốc, lần đầu tiên tại VN, Tenofovir đã được các nhà khoa học bào chế thành công với tên biệt dược là Topflovir. Topflovir có hiệu quả cao trong điều trị viêm gan B.

Để điều trị viêm gan B, chúng ta thường sử dụng các thuốc có cấu trúc tương tự nucleotide / nucleosid. Tuy nhiên, hiệu quả của việc dùng thuốc này thường không được lâu dài do xuất hiện vi rút kháng thuốc. Do kháng chéo, người bệnh kháng với một hoặc một số thuốc nhóm này có thể không phát huy được tối đa tác dụng từ thuốc cùng nhóm.

Bảng 1: Biểu đồ thể hiện sự phát triển kháng thuốc chống vi rút

Đề phòng kháng thuốc

Để đề phòng kháng thuốc, cần cân bằng giữa lợi ích tiềm tàng của liệu pháp chống vi rút với nguy cơ tiềm tàng của sự kháng thuốc. Cần tránh các đơn trị liệu tiếp theo với các thuốc cùng mẫu kháng chéo để tránh tạo thành các đột biến đa kháng (Ví dụ: dùng entecavir cho những bệnh nhân đã kháng lamivudin).

Để giảm nguy cơ kháng thuốc, bệnh nhân thường được ưu tiên khởi đầu liệu pháp bằng những thuốc có ba-ri-e di truyền với sự kháng thuốc cao và/ hoặc hiệu lực cao. Người bệnh cần được kiểm tra nồng độ ADN HBV huyết thanh 3 tháng một lần sau khi bắt đầu trị liệu và nếu đáp ứng kém, cần chuyển sang thuốc điều trị vi rút đường uống khác.

Kiểm soát kháng thuốc

Kế hoạch “điều trị giải cứu” các bệnh nhân bùng phát siêu vi dễ dàng được thực hiện nhờ các xét nghiệm kháng thuốc sẵn có. Trên cơ sở Cẩm nang điều trị Hoa Kỳ và Hướng dẫn của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD – 2007), nguyên tắc chung là thêm thuốc thứ 2 không kháng chéo với thuốc ban đầu (chẳng hạn, thêm 1 thuốc nucleotid khi phát hiện kháng với một thuốc nucleosid và ngược lại).

Để củng cố nguyên tắc thêm thuốc thứ 2 không kháng chéo với thuốc ban đầu, các nhà khoa học đã tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu quả của việc kết hợp thuốc đối với thay thuốc trong liệu pháp adefovir ở bệnh nhân kháng lamivudin, viêm gan B mạn, HbeAg âm tính. Kết quả: Bệnh nhân với liệu pháp kết hợp vẫn nhạy cảm với thuốc chống vi rút, trong khi 3 trong số 14 người với liệu pháp thay thế đã phát triển các đột biến có dấu hiệu kháng adefovir.

Liệu pháp kết hợp

Đối với viêm gan B, dường như đơn trị liệu không cung cấp một ba-ri-e đủ cao để chống lại sư phát triển kháng thuốc. Do đó, bất kể phạm vi kháng thuốc, đơn trị liệu với bất cứ nucleosid / nucleotid nào cũng có thể thúc đẩy sự kháng thuốc. Cũng có khả năng kháng lại một thuốc có thể dẫn đến kháng những thuốc tiếp theo do sự tương đồng của các đột biến (kháng chéo). Ở bệnh nhân nhiễm HIV, điều trị kết hợp để tránh kháng thuốc đang rất hiệu quả. Vì vậy, chế độ kết hợp thuốc có thể cung cấp chiến lược tương tự để nâng ba-ri-e di truyền với kháng thuốc trong điều trị viêm gan B mạn.

Vài nghiên cứu nhỏ cho rằng, sử dụng liệu pháp kết hợp ngay từ đầu có thể hiệu quả trong phòng chống kháng thuốc. Thật vậy, một thử nghiệm lâm sàng gần đây được tiến hành trên 145 bệnh nhân viêm gan B mạn kháng lamivudin được điều trị đồng thời với adefovir trung bình 42 tháng đã cho thấy bệnh nhân dường như không phát triển kháng thuốc genotyp với adefovir và ngăn chặn lâu dài bùng phát siêu vi và lâm sàng. Các điều tra bổ sung đã giúp sáng tỏ vai trò kết hợp thuốc với ba-ri-e di truyền cao trong đề phòng kháng thuốc.

Kết quả từ vài thử nghiệm lâm sàng đề xuất tăng hiệu lực điều trị bằng cách sử dụng kết hợp các thuốc tương tự nucleotid / nucleosid. Sử dụng kết hợp Pegylated interferon alfa-2a với các thuốc đường uống cũng có thể giảm nguy cơ kháng thuốc (chẳng hạn, làm chậm quá trình kháng thuốc đường uống).

Vì vậy, việc kết hợp 2 nucleosid / nucleotid hiệu lực với sự kháng thuốc khác nhau có thể giữ hy vọng trong điều trị cho bệnh nhân viêm gan B mạn. Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của phương pháp này. Tuy nhiên, sự vắng mặt rõ ràng của kháng thuốc trong suốt quá trình điều trị kéo dài với tenofovir ở các bệnh nhân đã / chưa từng điều trị với nucleosid / nucleotide, có hay chưa có đột biến kháng thuốc cũng có thể gợi ý rằng liệu pháp kết hợp không phải là luôn cần thiết. (Theo Chakradhar M. Reddy, MD, Paul Martin, MD, FACP: Understanding Resistance in Hepatitis B — Clinical Implications-Expert Column, May 29, 2008).

Vừa qua, lần đầu tiên tại VN, Tenofovir đã được các nhà khoa học bào chế thành công với tên biệt dược là Topflovir, thuốc do Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương 1 sản xuất, được phân phối bởi công ty TNHH Dược phẩm Hiền Vĩ và Công ty Dược phẩm Minh Hiền.

Topflovir không chỉ có hiệu quả cao để điều trị những bệnh nhân viêm gan B mạn đã / chưa từng điều trị với nucleotid / nucleosid trong thời gian ngắn mà nó còn chứng tỏ hiệu quả cao và khả năng dung nạp tốt trên những bệnh nhân viêm gan B xơ gan còn / mất bù đa kháng (thời gian điều trị thành công là 8 tháng).

Độ an toàn và dung nạp giữa nhóm dùng Topflovir và adefovir là tương đương, riêng độ an toàn trên thận của Topflovir được miêu tả là “tuyệt vời”, không bệnh nhân nào dùng Topflovir thông báo tăng nồng độ creatinin lên đến 0,5mg/dl hoặc có độ thanh thải dưới 50ml/phút.